Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5.

Una Forma A polimórfica de N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,

2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida, que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo,obtenido usando una longitud de onda de 1,54178 Å:

Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5

La presente invención se refiere a polimorfos de un derivado de tropano útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos, incluyendo aquellos en los que está implicada la modulación de los receptores CCR5. Más particularmente, la presente invención se refiere a polimorfos de un derivado de 3- (3-isopropil-5-metil-4H-1, 2, 4triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano y a composiciones que los contienen y a los usos de tales polimorfos. Los trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante los presentes polimorfos incluyen infecciones por VIH y las infecciones retrovíricas relacionadas genéticamente (y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante, SIDA) , y enfermedades inflamatorias.

Los polimorfos de la presente invención son moduladores, especialmente antagonistas, de la actividad de los receptores CCR5 de quimiocinas. Los moduladores del receptor CCR5 pueden ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos inflamatorios y en el tratamiento de la infección por VIH-1 y retrovirus genéticamente relacionados. El nombre "quimiocina" es una contracción de "citocinas quimiotácticas". Las quimiocinas comprenden una gran familia de proteínas que tienen en común importantes características estructurales y que tienen la capacidad de atraer leucocitos. Como factores quimiotácticos de leucocitos, las quimiocinas desempeñan una función indispensable en la atracción de los leucocitos hacia diversos tejidos del cuerpo, un procedimiento que es esencial tanto en la inflamación como en la respuesta del cuerpo a la infección. Debido a que las quimiocinas y sus receptores son centrales en la patofisiología de las enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que son activos a la hora de modular, preferentemente, antagonizar, la actividad de las quimiocinas y sus receptores, son útiles en el tratamiento terapéutico de tales enfermedades inflamatorias e infecciosas.

El receptor de quimiocinas CCR5 tiene una importancia particular en el contexto del tratamiento de las enfermedades inflamatorias e infecciosas. El CCR5 es un receptor de quimiocinas, especialmente de las proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP) , denominadas MIP-1a y MIP-1p, y de la proteína que se regula tras la activación y

que es expresada y secretada por linfocitos T normales (RANTES) .

Ha habido una investigación sustancial de diferentes clases de moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas, especialmente de la del receptor CCR5 de quimiocinas, por ejemplo, el documento WO 98/25617 se refiere a piperazinas sustituidas con arilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.

Los presentes polimorfos se divulgan de forma general en el documento WO 00/38680 pero ninguno es, 30 específicamente, puesto como ejemplo en dicho documento.

La presente invención se refiere a formas polimórficas A y B del compuesto, N-{ (1S) -3-[3- (3-isopropil-5-metil-4H1, 2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4, 4-difluorociclohexanocarboxamida, que es un compuesto de fórmula (I) ,

en la que R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o cicloalquilmetilo C3-6 opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más átomos de flúor; y

R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; y también un compuesto de fórmula (IA) ,

en la que R1 representa cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C1-6

opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

En la definición de R1, "alquilo C1-6" incluye grupos de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. "Cicloalquilo C3-6" significa ciclopropilo, 5 ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los compuestos de fórmula (I) contienen un centro básico y se forman sales de adición de ácidos adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, camsilato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge y col., J.

Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.

Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen los hidratos de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de polimorfos.

Un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, existe en dos o más 15 formas estereoisoméricas.

La separación de los diastereoisómeros se puede conseguir por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse a partir de un compuesto intermedio correspondiente ópticamente puro o por resolución, tal como por

HPLC del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base adecuado ópticamente activo, según sea lo apropiado.

La invención también incluye los compuestos marcados con isótopos de las formas polimórficas descritas antes.

Preferentemente, R1 o bien es cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o alquilo C1-4 25 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor.

Preferentemente, R1 o bien es ciclobutilo, ciclopentilo, 4, 4-difluorociclohexilo o 3, 3, 3-trifluoropropilo.

Preferentemente, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de flúor.

Preferentemente, R2 es fenilo o monofluorofenilo.

Preferentemente, R2 es fenilo o 3-fluorofenilo.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen:

N-{ (1S) -3-[3- (3-Isopropil-5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclobutano

carboxamida;

N-{ (1S) -3-[3- (3-Isopropil-5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclopentano

carboxamida;

N-{ (1S) -3-[3- (3-Isopropil-5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4, 4, 4-trifluorobutanamida;

N-{ (1S) -3-[3- (3-Isopropil-5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4, 4-difluorociclohexanocarboxamida; y

N-{ (1S) -3-[3- (3-Isopropil-5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1- (3-fluorofenil) propil}-4, 440 difluorociclohexanocarboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por los siguientes procedimientos generales en los que R1 y R2 son como se define previamente para un compuesto de fórmula (I) , a no ser que se indique de otro modo.

1. Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:

con un compuesto de fórmula: R1CO2H (III) en condiciones de acoplamiento convencionales. 5 Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, Nbencil-N’-ciclohexilcarbodiimida (que puede estar unida a un polímero) , o hidrato de hidroxibenzotriazol y metyoduro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) aproximadamente a temperatura ambiente, en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo, diclorometano. Condiciones de acoplamiento adecuadas adicionales se describen en el Procedimiento 2 más adelante. 10 Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se preparan usando técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1 a continuación.

2. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1.

Esquema 1

en el que P es un grupo protector adecuado tal como t-butiloxicarbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo y los compuestos de fórmula (II) y (VII) están en la forma exo. En un procedimiento típico, cuando P es t-butiloxicarbonilo, se hace reaccionar una amina de fórmula (IV) con dicarbonato... [Seguir leyendo]

1. Una Forma A polimórfica de N-{ (1S) -3-[3- (3-isopropil-5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1fenilpropil}-4, 4-difluorociclohexanocarboxamida, que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo, obtenido usando una longitud de onda de 1, 54178 Å:

2. Una Forma B polimórfica de N-{ (1S) -3-[3- (3-isopropil-5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1fenilpropil}-4, 4-difluorociclohexanocarboxamida, que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo, obtenido usando una longitud de onda de 1, 54178 Å:

3. Una composición farmacéutica que incluye un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso como medicamento.

Ángulo 2-Teta Ángulo 2-Teta Ángulo 2-Teta Ángulo 2-Teta

7, 926 18, 081 25, 420 34, 133

8, 350 18, 410 27, 152 35, 210

9, 497 18, 866 27, 689 35, 712

10, 743 20, 052 27, 827 36, 363

10, 852 20, 368 28, 492 36, 584

11, 652 20, 675 28, 788 37, 112

13, 457 21, 301 29, 562 37, 552

13, 705 21, 998 30, 018 38, 777

14, 116 22, 439 30, 390 40, 755

14, 249 22, 724 30, 638 41, 480

15, 194 23, 268 31, 262 42, 142

15, 959 23, 718 31, 454 42, 916

16, 536 23, 903 32, 280 43, 888

16, 658 24, 051 33, 052 44, 260

17, 125 25, 003 33, 315 44, 779

17, 637 25, 280 33, 680

Ángulo 2-Teta Ángulo 2-Teta Ángulo 2-Teta Ángulo 2-Teta

7, 622 20, 712 29, 009 36, 634

9, 561 21, 697 29, 588 36, 986

9, 992 22, 406 30, 137 37, 635

11, 194 23, 037 30, 373 38, 255

11, 528 23, 138 30, 726 38, 442

12, 619 23, 826 31, 338 39, 064

14, 156 23, 983 31, 824 39, 391

15, 052 24, 484 32, 351 39, 792

15, 28 24, 691 33, 105 40, 540

16, 041 25, 181 33, 470 40, 985

16, 371 25, 358 33, 685 42, 126

17, 070 25, 928 34, 032 42, 397

17, 360 26, 390 34, 447 42, 983

18, 046 26, 696 35, 131 43, 328

18, 946 27, 301 35, 643 44, 219

19, 202 27, 864 35, 812 44, 690

20, 088 28, 498 36, 239

5. Un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno en el que 5 está implicada la modulación de los receptores CCR5.

6. Un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de VIH, una infección retrovíral relacionada genéticamente con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria.

7. Un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno

respiratorio que incluye el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS) , bronquitis, bronquitis crónica, 10 enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica.

8. Un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, que incluye enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a trasplantes, incluyendo un alotrasplante de riñón o pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica.

9. Uso de un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para su uso como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8.