AMIDAS DE ACIDO N-(4-HIDROXI-3-METOXI-BENCIL)CINAMICO PARA-ALQUIL SUSTITUIDAS Y SU UTILIZACION EN LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS.

Amidas de ácido N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico para-alquil sustituidas de fórmula general I,

Amidas de ácido N-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)cinámico para-alquil sustituidas y su utilización en la fabricación de medicamentos.

La presente invención se refiere a amidas de ácido N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico para-alquil sustituidas, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de dichos compuestos para la producción de medicamentos.

El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. En todo el mundo existe una necesidad de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

El receptor vainilloide del subtipo 1 (VR1/TRPV1), que con frecuencia también se denomina receptor de la capsaicina, constituye un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular del dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral, de forma especialmente preferente dolor neuropático. Este receptor se estimula a través de vainilloides como capsaicina, calor y protones, entre otros agentes, y desempeña un papel principal en el origen del dolor. Además, es importante para otros numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, por ejemplo migraña; depresiones; enfermedades neurodegenerativas; trastornos cognitivos; estados de ansiedad; epilepsia, tos; diarrea; prurito; enfermedades de las neuronas motoras; trastornos del sistema cardiovascular; trastornos alimentarios; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; y en particular incontinencia urinaria.

Walpole y col., J. Med. Chem. 1993 (36) 2381-2389, dan a conocer análogos de la capsaicina con efecto analgésico. En la publicación de Schultz y Ranney, Toxicology, 1988 (53) 147-159, se describen investigaciones de las relaciones estructura-efecto en hidrazidas de ácido alquil sustituidas.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consistía en proponer nuevos compuestos que fueran particularmente adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos, preferiblemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores vainilloides 1 (receptores VR1/TRPV1).

Sorprendentemente se ha comprobado que las amidas de ácido N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico para-alquil sustituidas de fórmulas generales I y Ia mostradas más abajo presentan una excelente afinidad por el receptor vainilloide del subtipo 1 (receptor VR1/TRPV1) y, en consecuencia, son particularmente adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores vainilloides 1 (receptores VR1/TRPV1).

Preferentemente, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente del dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; artralgia; migraña; depresiones; trastornos nerviosos; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma especialmente preferente trastornos de la memoria; estados de ansiedad; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en asma y neumonía; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); diarrea; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares; irritaciones de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades inflamatorias, preferentemente inflamaciones intestinales; prurito; trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndromes de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferentemente frente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol; síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para modular la actividad motora o como anestésico local.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en amidas de ácido N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico para-alquil sustituidas de fórmula general I,

en la que

en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes.

Es conocido por especialistas que, en los compuestos de fórmula general I según la invención, los sustituyentes diferentes del hidrógeno en el enlace doble de las amidas de ácido N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico con sustitución para-alquilo pueden estar dispuestos entre sí tanto en posición cis como en posición trans. Con frecuencia, el isómero trans correspondiente también se denomina isómero (E) y el isómero cis se denomina isómero (Z).

Son preferentes las amidas de ácido N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico para-alquil sustituidas de fórmula general Ia,

en la que

en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de enantiómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes.

También son preferentes en cada caso los compuestos de fórmulas generales I y Ia donde R representa un grupo alquilo(C_1-20) lineal o ramificado; de forma especialmente preferente R representa un grupo alquilo(C_1-10) lineal o ramificado; de forma totalmente preferente R representa un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; n-pentilo; 2-pentilo; 3-pentilo; isopentilo; neopentilo; 1,1-dimetilpropilo; 1,2-dimetilpropilo; n-hexilo; 2-hexilo; 3-hexilo; isohexilo; neohexilo; n-heptilo; 2-heptilo; 3-heptilo; 4-heptilo; isoheptilo; neoheptilo; n-octilo; 2-octilo; 3-octilo; 4-octilo; isooctilo; neooctilo; n-nonilo; 2-nonilo; 3-nonilo; 4-nonilo; 5-nonilo; isononilo; neononilo y n-decilo; y en un sentido particularmente preferente R representa un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; terc-butilo; neopentilo y n-octilo.

Son especialmente preferentes los compuestos de fórmulas generales I y Ia seleccionados de entre el grupo consistente en

[1] amida de ácido para-metil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[2] amida de ácido para-etil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[3] amida de ácido para-isopropil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[4] amida de ácido para-terc-butil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[5] amida de ácido para-propil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

 

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Reivindicaciones:

1. Amidas de ácido N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico para-alquil sustituidas de fórmula general I,

donde R representa un grupo alquilo lineal o ramificado;

en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes.

2. Compuestos según la reivindicación 1 en forma de sus isómeros trans, de fórmula general Ia,

donde R representa un grupo alquilo lineal o ramificado;

en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros, en forma de sus racematos o en forma de una mezcla de enantiómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R representa un grupo alquilo(C_1-20) lineal o ramificado.

4. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionados de entre el grupo consistente en

[1] amida de ácido para-metil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[2] amida de ácido para-etil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[3] amida de ácido para-isopropil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[4] amida de ácido para-terc-butil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[5] amida de ácido para-propil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[6] amida de ácido para-isobutil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[7] amida de ácido para-neopentil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico,

[8] amida de ácido para-butil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico y

[9] amida de ácido para-octil-trans-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)cinámico;

en cada caso opcionalmente en forma de una sal, o en cada caso opcionalmente en forma de un solvato correspondiente.

5. Procedimiento para la preparación de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque al menos un aldehído de fórmula general II,

en la que R tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, se somete a reacción con ácido malónico, en caso dado en un medio de reacción, en presencia de al menos una base; el ácido cinámico para-alquil sustituido de fórmula general III así obtenido,

en la que R tiene el significado arriba mencionado, dado el caso en forma de una sal correspondiente, en caso dado se aísla y en caso dado se purifica, y mediante reacción con 4-hidroxi-3-metoxibencilamina, en caso dado en forma de una sal correspondiente, en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, en caso dado en presencia de al menos un agente de acoplamiento adecuado, se transforma en el compuesto correspondiente de fórmula general I,

en caso dado en forma de una sal correspondiente, en la que R tiene el significado arriba mencionado, y este compuesto en caso dado se purifica y en caso dado se aísla.

6. Medicamento que contiene al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y en caso dado una o más sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.

7. Medicamento según la reivindicación 6 para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente del dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; artralgia; migraña; depresiones; trastornos nerviosos; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma especialmente preferente trastornos de la memoria; estados de ansiedad; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en asma y neumonía; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); diarrea; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares; irritaciones de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades inflamatorias, preferentemente inflamaciones intestinales; prurito; trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndromes de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferentemente desarrollo de tolerancia frente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol; síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para modular la actividad motora o como anestésico local.

8. Utilización de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente del dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; artralgia; migraña; depresiones; trastornos nerviosos; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma especialmente preferente trastornos de la memoria; estados de ansiedad; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en asma y neumonía; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); diarrea; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares; irritaciones de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades inflamatorias, preferentemente inflamaciones intestinales; prurito; trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndromes de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferentemente frente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol; síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para modular la actividad motora o como anestésico local; preferentemente para la producción de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria o para la producción de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento o del dolor, preferentemente del dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; de forma especialmente preferente para la producción de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral.

 

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