Ligandos sigma para la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia.

La invención se refiere al uso de un ligando sigma de fórmula (I) para prevenir o tratar dolor inducido por un agente quimioterápico, especialmente dolor inducido por taxanos, alcaloides de la vinca o fármacos quimioterápicos derivados de platino.

LIGANDOS SIGMA PARA LA PREVENCIÓN O EL TRATAMIENTO DE DOLOR

INDUCIDO POR QUIMIOTERAPIA DESCRIPCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un grupo de ligandos del receptor sigma en la prevención o el tratamiento de dolor resultante de quimioterapia. La presente invención también se refiere a una combinación de un ligando del receptor sigma y un agente quimioterápico, y a su uso en la prevención o el tratamiento de dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia.

ANTECEDENTES

El tratamiento de estados de dolor es de gran importancia en la medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapia adicional para el dolor. La urgente necesidad de un tratamiento específico de estados de dolor está documentada en un gran número de trabajos científicos que han aparecido recientemente en el campo de la analgesia aplicada.

El DOLOR se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, International Association for the Study of Pain) como “una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociada con daño tisular real o posible, o descrita en cuanto a tal daño” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002) , 210) . Aunque el dolor siempre es subjetivo, sus causas o síndromes pueden clasificarse. Algunos de los subtipos de dolor más relevantes son dolor neuropático, alodinia, hiperalgesia y neuropatía periférica.

Por otra parte, el cáncer y sus terapias asociadas son algunas de las mayores preocupaciones de salud en el mundo. La quimioterapia, en combinación con, o como alternativa a, la cirugía, es el método de elección en la mayoría de los casos para controlar o ayudar a pacientes afectados por carcinomas.

La quimioterapia se define de manera general como el uso de sustancias químicas para tratar cáncer, tumores o neoplasia maligna y, en el sentido de esta invención, se refiere al uso de fármacos citotóxicos o citostáticos, denominados fármacos quimioterápicos. En general es un tratamiento sistémico. La quimioterapia en el tratamiento del cáncer consiste en una combinación personalizada de potentes fármacos de quimioterapia, diseñados para ralentizar el rápido crecimiento de tumores cancerígenos, encoger tumores, destruir células cancerosas y prevenir la propagación del cáncer. Los fármacos quimioterápicos evitan que las células se repliquen de la manera típica, descontrolada en la que se dividen las células cancerosas.

La neurotoxicidad periférica es una complicación clínicamente significativa de la quimioterapia para el cáncer. Para varios de los fármacos más eficaces (por ejemplo taxanos, alcaloides de la vinca, cisplatino, bortezomib, talidomida y lenolidamida) , la neurotoxicidad es limitante de la dosis y a veces obliga a la terminación de una terapia por lo demás satisfactoria (Polomano y Bennett, Pain Med., 2001, 2 (1) , 8-14; Park et al., Curr. Med. Chem, 2008, 15 (29) , 3081-94) . Dado que estos fármacos son el tratamiento de elección para una multitud de cánceres hematológicos y tumores sólidos, cientos de miles de pacientes se ven afectados cada año. Las anomalías sensitivas debidas a neurotoxicidad provocada por antineoplásicos oscilan desde parestesias o disestesias leves en muchos pacientes y, en algunos, en neuropatía periférica dolorosa crónica (Quasthoff y Hartung, J. Neurol., 2002, 249 (1) , 9-17) . La aparición y gravedad de la neuropatía depende de la intensidad de dosis individual, la duración del tratamiento, la dosis acumulada, el tratamiento previo o concurrente con otros fármacos neuropáticos y los estados coexistentes tales como diabetes y abuso de alcohol (Alberts et al., Anticancer Drugs, 1995, 6 (3) , 369-83; Postma et al., Ann. Oncol., 1995, 6 (5) , 489-94; Forsyth et al.,

J. Neurooncol., 1997, 35 (1) , 47-53; Quasthoff y Hartung, J. Neurol., 2002, 249 (1) , 9-17) . En la técnica se sabe que la neuropatía periférica acompañada por dolor neuropático, alodinia e hiperalgesia se desarrollan en un número considerable de casos como resultado de quimioterapia. Éstos son síntomas muy específicos que surgen de la neurotoxicidad del fármaco quimioterápico. El tratamiento de estos síntomas es crucial para preservar la calidad de vida de los pacientes aquejados (Mielke et al., Eur. J. Cancer, 2006, 42 (1) , 24-30; Park et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15 (29) , 3081-94; Argyriou et al., Blood, 2008, 112 (5) , 1593-9) . Desafortunadamente, aún hay que encontrar un tratamiento eficaz para la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (Wolf et al., Eur. J. Cancer, 2008, 44 (11) , 150715) .

Por tanto, existe una necesidad de proporcionar una nueva forma de tratamiento y prevención para el dolor, y especialmente para el dolor neuropático, la alodinia, la hiperalgesia y la neuropatía periférica, que se desarrollan tras quimioterapia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente y han demostrado que la administración de algunos ligandos específicos del receptor sigma es sumamente eficaz para prevenir o tratar el dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia. Son particularmente útiles cuando el dolor es dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia. Los ligandos del receptor sigma son altamente eficaces para tratar el dolor neuropático inducido por quimioterapia cuando se administran tras el fármaco antineoplásico. Incluso más sorprendentemente, esta invención demuestra que la coadministración de estos ligandos sigma y un fármaco quimioterápico previene la aparición de dolor que normalmente se desarrollaría tras quimioterapia. Por tanto, los ligandos del receptor sigma son eficaces tanto para el tratamiento (ligando del receptor sigma administrado tras el fármaco antineoplásico, cuando el dolor se ha desarrollado) como la prevención (coadministración de ligando del receptor sigma y el fármaco antineoplásico) del dolor neuropático inducido por quimioterapia.

Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a una combinación de al menos un ligando del receptor sigma y al menos un fármaco quimioterápico para su administración simultánea, separada o secuencial, en la que el ligando sigma tiene la fórmula general (I) :

N []

m R

N R

N

nR

R

(I) en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo

sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilalquilo

sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido

o no sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo

aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, juntos, R3 y R4 forman un anillo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no

sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, R5 y R6 juntos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; n se selecciona de 0, 1 y 2; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; la línea discontinua -----es un enlace o bien sencillo o bien doble;

o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,...

1. Combinación de al menos un ligando sigma y al menos un fármaco quimioterápico para su administración simultánea, separada o secuencial, en la que el ligando sigma tiene la

fórmula general (I) :

(I)

en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno,

alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo aromático o no aromático, sustituido

o no sustituido; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,

heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no

sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, juntos, R3 y R4 forman un anillo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, R5 Y R6 juntos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; n se selecciona de 0, 1 y 2; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; la línea discontinua -----es un enlace o bien sencillo

o bien doble;

o una sal, isómero, tautómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Combinación según la reivindicación 1, en la que R1 se selecciona de metilo, t-butilo, ciclohexilo y fenilo.

3. Combinación según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R2 es H o alquilo.

4. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R3 y R4 son ambos hidrógeno o alquilo.

5. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la línea discontinua es un enlace sencillo.

6. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R5 y R6 juntos forman un grupo morfolin-4-ilo.

7. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ligando sigma de fórmula (I) se selecciona de clorhidrato de (S) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4- (2 (morfolin-4-il) etil) -1-fenil-1H-indazol y clorhidrato de (R) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4- (2- (morfolin-4-il) etil) -1-fenil1H-indazol.

8. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco quimioterápico se selecciona de taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de platino, bortezomib o talidomida y sus derivados.

9. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco quimioterápico se selecciona del grupo formado por paclitaxel, oxaliplatino, cisplatino, vincristina, bortezomib, talidomida o lenolidamida.

10. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la combinación comprende un ligando sigma de fórmula (I) seleccionado de clorhidrato de (S) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4- (2- (morfolin-4-il) etil) -1-fenil-1Hindazol y clorhidrato de (R) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4- (2 (morfolin-4-il) etil) -1-fenil-1H-indazol; y paclitaxel.

11. Uso de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que el dolor se selecciona de dolor neuropático periférico, alodinia, causalgia, hiperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, neuralgia, neuritis y neuropatía.

13. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, estereoisómero, tautómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de dolor inducido por quimioterapia.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que el dolor está inducido por un fármaco quimioterápico seleccionado de taxano, alcaloide de la vinca o derivados de platino.

15. Uso de un compuesto según la reivindicación 13, o una sal, estereoisómero, tautómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación

de un medicamento para la prevención de dolor inducido por quimioterapia.

16. Uso según las reivindicaciones 13, 14 ó 15, en el que el dolor se selecciona de dolor neuropático periférico, alodinia, causalgia, hiperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, neuralgia, neuritis y neuropatía.

FIGURA 1

FIGURA 2

FIGURA 3

FIGURA 4

FIGURA 5

FIGURA 6

FIGURA 7

FIGURA 8